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ED治療薬の血流をよくすると言われるPDE5阻害薬について詳しく説明

ED治療薬の血流をよくすると言われるPDE5阻害薬について詳しく説明

ED治療薬はPDE(ホスホジエステラーゼ)5阻害薬とも言われる

勃起のメカニズムを説明すると、性的刺激を脳で感じること、性的興奮が神経を通じて陰茎に伝達されること、陰茎動脈の拡張によって血液が陰茎海綿体に流れ込むこと、これら3要素のうち一つでも欠けると勃起状態とはなりません。

脳が性的刺激を受けますと、陰茎動脈血管の内皮細胞から一酸化窒素が分泌されます。
この一酸化窒素が陰茎海綿体の平滑筋の中でcGMP(サイクリックGMP)という神経伝達にかかわる酵素を産生し、血管平滑筋を弛緩させます。

すると血液が陰茎海綿体に流入し、勃起という生体現象を引き起こすのです。
PDE(ホスホジエステラーゼ)とは体内に広く分布する酵素で、PDE1~PDE11の11種類の酵素群を形成しています。

このうちPDE5は陰茎海綿体や肺、血管平滑筋、血小板、心臓に偏在しています。
陰茎海綿体に含まれるPDE5はcGMPを分解することによって伝達シグナルを調整する作用を持ち、勃起状態にならないよう働きます。

3要素のどれか一つでも欠けると十分な勃起が得られないことから、これが勃起不全(男性性機能障害)、通称EDの症状といわれます。

PDE5の亢進(こうしん)はEDとなる原因の一つです。
勃起を得るにはPDE5を抑制するPDE5阻害薬に頼らなくてはなりません。
ED治療薬がPDE5阻害薬と言われる所以(ゆえん)がここにあります。

目次

  1. PDE5阻害薬の効果と作用機序
  2. PDE5阻害薬の代表的な成分
  3. PDE5阻害薬の副作用と注意点
  4. PDE5阻害薬はED治療に欠かせない
  5. 関連ページ

PDE5阻害薬の効果と作用機序

PDE5阻害薬とは

PDE5阻害薬とは神経伝達物質のセカンドメッセンジャー・cGMPを分解するPDE5を競合的に阻害し、陰茎海綿体の平滑筋のcGMP濃度を高めます。
ED治療の場合、性的刺激に反応することにより平滑筋を弛緩させ、陰茎を勃起状態にするというものです。

現在、ED治療向けにシルデナフィルを主成分とする「バイアグラ」、バルデナフィルを主成分とする「レビトラ」、タダフィルを主成分とする「シアリス」、アバナフィルを主成分とする「ステンドラ」の4種が市場に出回っていますが、国内では保険適用外です。

アバナフィルは他3つと比べても新しいPDE5阻害成分で、第4のED治療薬として注目されています。

セカンドメッセンジャーとは神経伝達物質から産生される二次的物質で、cGMP (サイクリック・グアノシン一リン酸)やcAMP(サイクリック・アデノシン一リン酸)といった酵素が知られています。

cGMPは血管拡張作用をもたらし、分解されてしまうと拡張が抑制され勃起したり血流を良くしたりとは行きません。
そこでこれを回避するためPDE5の働きを弱める必要が出てくるのです。

PDE5阻害薬は血管拡張作用を維持し、cGMPやその元となる一酸化窒素などを増強します。

PDE5阻害薬は研究開発過程において、その効能からED治療薬だけにとどまらず、肺動脈性肺高血圧症薬や前立腺肥大症などの排尿障害改善薬としても有効性が認められています。
日本では、上記の症状についてのみ保険適用医薬品とされているのです。

血流の改善

PDE5阻害薬の効能に血流の改善があげられます。
ED治療のみならず、肺動脈性肺高血圧症や排尿障害など、適応症の幅が広いのはこのためです。

一般に血流が不足すると栄養や酸素が行き渡らず、筋肉は硬直し、弛緩・収縮の動きが鈍くなります。

EDの場合で言えば、3大要因として、加齢、心理的ストレス、生活習慣病があり、特に若い人に多いEDの要因に糖尿病、高血圧、メタボリックシンドロームなどの生活習慣病が指摘されています。

それらを誘発させる飲酒、喫煙が血流機能を鈍化させ、血管の筋肉を硬直化させます。
それは弛緩と収縮の起因となる、神経伝達物質のセカンドメッセンジャー・cGMPの作用が弱まることに起因します。

現在、PDE5阻害薬以外に血流を良くする薬、いわゆる血管拡張薬にはα受容体抑制薬、β受容体刺激薬、ニコチン酸系薬、カリジノゲナーゼ製剤、プロスタグランジン製剤、エンドセリン受容体拮抗薬があります。

例えば、脊柱管狭窄症(せきちゅうかんきょうさくしょう)や歩行改善向けに「オパルモン」や「プロレナール」がよく知られていますが、これはプロスタグランジン製剤系のリマプロストアルファデクスを主成分とした血管拡張薬です。

肺動脈性肺高血圧症向け血管拡張薬としてはエンドセリン受容体拮抗薬系の「トラクリア」、PDE5阻害薬系の「レバチオ」「アドシルカ」があります。

また、前立腺肥大症等の排尿障害では血管収縮を抑えるα受容体遮断薬系の「ハルナール」、血管拡張作用を持つPDE5阻害薬では「ザルティア」が扱われています。

基本的にPDE5阻害薬はcGMPを強化することにより血管に活力を与え、その拡張作用により血流の増加を促進させていく作用を持ちます。

筋肉を緩める作用

PDE5阻害薬は膀胱や尿道、前立腺などの筋肉を緩め、柔軟性を付与する効果があります。
PDE5に分解されてしまうcGMPを強化し、これらの筋肉のしなやかさを取り戻し、排尿や射精をしやすくする作用を持ちます。

筋肉の硬化要因はPDE5の亢進(こうしん)にありますが、その遠因は飲酒・喫煙に伴う生活習慣病です。
生活習慣が悪化すると血管の硬直化を誘発し、血流を悪化させるのです。

動脈硬化に似た症状を表し、血管が硬化するだけではなく身体に様々な弊害をもたらします。
その一つが前立腺肥大症です

前立腺肥大症は現在も原因が不明ですが、前立腺の肥大化によって尿路が狭くなり、スムーズな排尿が困難になります。

尿路は射精の通路にもなっていまして、膀胱、尿路、前立腺の各筋肉の硬化で尿や精子を押し出す力も低下します。
残尿感が拭えない状態となり、気分はすぐれず、QOLの低下につながってくるのです。

現在、前立腺肥大症向けにα受容体遮断薬、5α還元酵素阻害薬、抗男性ホルモン薬、PDE5阻害薬などがあり、PDE5阻害薬系ではタダフィルを主成分とする「ザルティア」があります。

研究開発の段階で、筋肉が軟化する効能と残尿感を抑制する効能が分かり、前立腺肥大症治療薬に応用されるようになりました。

残尿感の抑制効果とは、膀胱と中枢の間に求心性神経と呼ばれる神経が存在し、尿の貯留情報を伝達する働きがあります。
前立腺の肥大によって過敏となり、それに伴い情報伝達が頻繁となります。結果、頻尿となるわけです。

「ザルティア」は硬い筋肉をほぐすとともに、この過敏な神経を抑える効果が認められているのです。

一般に筋肉が硬直すると血行不良となり、栄養や酸素が行き渡らず、細胞の壊死に至る場合もあります。
弛緩と収縮が持続可能な血管を保持するためにはPDE5阻害薬が欠かせません。

血流をよくする薬として認知されてもいますが、アンチエイジング薬としても有用性が認められています。

排尿障害の改善

国内外・男女を問わず、排尿障害に対する悩みは深刻です。
加齢に伴う頻尿や尿意切迫は日常生活に支障を来たし、そればかりか夜間頻尿などはそれが原因で満足に眠れず、睡眠障害に陥る場合も少なくありません。

特に男性で注意しなければならない排尿障害に前立腺肥大症があります。 前立腺の内部組織が肥大化することによって尿路が圧迫され、尿の出が悪くなるという病気です。

前立腺は膀胱の下に位置し、尿道の周りを取り巻いています。
精液を生み出す精嚢も隣接しており、精液の通り道となっている射精管は前立腺を通って尿道とつながっています。
その構造から前立腺は排尿を調節する排泄器官であり、生殖器官でもあります。

前立腺肥大症は進行性の病気で、放置しておくとそれに伴った合併症で苦しむことになります。
頻尿や残尿感で苦しむならまだしも尿路感染や膀胱結石となったり、尿を作っている腎臓にも負担がかかり機能低下を引き起こしたり、勃起しても尿道が塞がったために射精できず性交不能に陥ったりと様々な症状となってあらわれてきます。

PDE5阻害薬は前立腺肥大症など排尿障害の改善にも効果を発揮し、治療法として確立されています。
タダフィルを主成分とする「ザルティア」が認証受け、2014年から取り扱いを開始しています。

前立腺や膀胱、下部尿路血管などの平滑筋を弛緩させる神経伝達物質のセカンドメッセンジャー・cGMPの濃度を向上させることでPDE5の分解作用を低下させます。
そうすることによって血管は拡張され血流が増大し、正常な排尿機能を回復させます。

PDE5阻害薬の代表的な成分

シルデナフィル

シルデナフィルはED、肺動脈性肺高血圧症向け治療薬の主成分です。
シルデナフィルと言えば「バイアグラ」というくらいED治療薬として認知されていますが、肺動脈性肺高血圧症薬としては「レバチオ」という商標名で2008年から取り扱いがされています。

いずれも米・ファイザーが開発したものです。
「バイアグラ」は当初、狭心症の治療薬として開発が進められましたが、臨床過程において陰茎の勃起作用が認められたためED治療薬として販売されるに至ったという経緯があります。

「バイアグラ」に関しては1998年の発売で、現在では錠剤とこの水なしタイプを取り揃えています。
保険適用外のため、出始めの頃は個人輸入での入手が後を絶たず、併用禁忌薬との服用が周知徹底されていませんでした。

例えば、狭心症を患ってニトログリセリンなどの硝酸エステル薬を服用している者が個人輸入で入手し、性行為を行った直後に心停止となったなど、服用による死亡事例も出ています。
一方、「レバチオ」は保険適用を受け、いわゆる血管拡張薬としての取り扱いとなっています。

主成分のシルデナフィルはPDE5を阻害する性質を持っています。
これは性的興奮を高める媚薬のようなものと違い、血管拡張薬として他の症状に適応されているほどまでに、血流をよくして勃起を促進させます。

性行為30分前ぐらいの服用でも、問題なくすぐ効いてくるのが特徴です。
「バイアグラ」は現在では特許が切れており、東和、キッセイなどからジェネリックが出ています。

現在、血管拡張作用という特徴から慢性心不全など心臓血管系疾患に対する適応が研究されています。

バルデナフィル

ドイツ・バイエルが開発したED治療薬「レビトラ」はバルデナフィルを主成分にしています。
米・ファイザーの「バイアグラ」についで出てきた治療薬で、即効性が特徴です。

最高血中濃度到達時間がシルデナフィルの1時間に比べ0.8時間と幾分早いものとなっています。

「バイアグラ」と違って「レビトラ」はED治療を目的に開発された治療薬です。
最高血中濃度到達時間のほか、シルデナフィルとの違いを見ると生物学的利用率が14.5%とシルデナフィルの41%に比べ低く、PDE5阻害効果もIC50がシルデナフィルの3.5~8.5nM(ナノモラー:濃度単位)と比べ0.1~0.7nMとなっています。

IC50とは薬剤投与によって生物学的プロセスに結びつく要素となっている酵素や細胞、受容体などの半分を阻害するのに必要な有効成分濃度を示す指標で数値が低いほど阻害作用が強いことを示しています。

生物学的利用率と考え合わせると、少量でも効能が強いことが分かります。

ED発症の原因は心因性、器質性、混合性、薬剤性の4つに分類されます。
心因性は心的ストレス、器質性は糖尿病、高血圧症、高脂血症などの生活習慣病、混合性はストレスや生活習慣病が複合的に重なったもの、薬剤性は降圧薬や抗うつ薬といった薬剤からくるものです。

従来はそれぞれの要因に合った治療法がとられましたが、いずれに対しても有効性を示し、守備範囲の広い治療薬と言えます。

主成分バルデナフィルはシルデナフィルと構造式が似ていることから性質・効能も似ていることがよく言われていますが、一定の差違が認められます。
効能時間もシルデナフィルに比べ少し長めとなっており、早漏にも有効性が確認できているED治療薬です。

タダフィル

日本イーライリリー開発のPDE5阻害薬です。
ED治療薬としては「シアリス」という商標名で販売しています。

もともとはED治療薬としての開発ですが、前立腺肥大症や肺動脈性肺高血圧症にも効果のあることが判明し、前立腺肥大症薬「ザルティア」、肺動脈性肺高血圧症薬「アドシルカ」としても取り扱われています。
これらは保険適用を受けています。

2009年からは発売元を日本新薬に変更しての取り扱いとなっています。
シルデナフィルやバルデナフィルと違い、効能時間が長時間というのが特徴です。
消失半減期という指標を見ますと14~15時間で、シルデナフィルの3~4時間、バルデナフィルの3.2~5.3時間と比べてもその差は歴然としています。

理由の一つとしては構造式がブロック状となっていることが挙げられます。
体内で分解されにくく薬効がとどまりやすいため、これなら性行為直前に慌てて服用することもありません。
一方、PDE5阻害効果について見ると0.94~6.4nM、バルデナフィルに比べると優位性がありません。

主成分のタダフィルはPDE5阻害薬としては適応症の幅が広く、血管の拡張作用や平滑筋の弛緩作用からED治療以外にも有効性が認知されています。
例えば、2014年からは前立腺肥大症薬「ザルティア」として取り扱っています。

α受容体遮断薬からPDE5阻害薬への切り替えにより、排尿症状が改善されたとする論文もあり、TURP(経尿道的前立腺切除術)後の残尿症状に対してもソリフェナシンを主成分とする「ベシケア」と同等の効能を持っているとする報告もあります。

アバナフィル

アバナフィルの成分自体は田辺三菱製薬が開発したもので、同社は2001年に日本とアジア地域を除いた全世界での販売権を米・ヴィヴス社に譲渡しました。
その後、米・ヴィヴス社はED治療薬としてFDAの認可を受け、「ステンドラ」という商標名で販売しています。

開発の基本はPDE5阻害薬として先行したシルデナフィル、バルデナフィル、タダフィル3種類の成分それぞれの欠点を補おうとするもので、即効性があり、副作用もなく、空腹時服用などの制約をなくすことを目指しました。

同じPDE5阻害薬ですのでほぼ同様の作用機序を持っています。
違いは50㎎、100㎎、200㎎と少々多めの用量を揃えていること、効果の発現までたった15分と即効性のあること、副作用がバルデナフィル同様に少ないことが挙げられます。

他との優位性ではやはり即効性でしょう。
最高血中濃度到達時間が0.6時間と「レビトラ」よりも速いED治療薬です。
一方、消失半減期をみると、タダフィル以上とまではいかず効能持続時間は短くなっています。

アバナフィルは国内製薬会社が開発したものですが、販売開始してまだ歴史が浅く、あまり認知されていません。
同じアバナフィルのED治療薬ですが、韓国では「ゼピーダ」、ヨーロッパでは「スぺドラ」という商標名での取り扱いとなっています。

PDE5阻害薬の副作用と注意点

PDE5阻害薬は作用部位の選択性が高いことで知られていますが、まれに血管拡張作用により副作用を引き起こす可能性があります。

血圧低下や頭痛、鼻閉、腹痛、潮紅、ほてりといった類の作用を発現するのですが、通常は程度が低く、服用を継続する上で支障にならない場合がほとんどです。
しかし、減量や中止を考慮しなければいけない場合が全くないわけではありません。

報告件数は少ない症例ながら、低血圧、持続勃起症、NAION(非動脈炎性前虚血性視神経症)、突発性難聴等、発疹、顔面浮腫、剥脱性皮膚炎、スティーブンスジョンソン症候群などがあげられます。

ごくまれに起こる場合がある症例ですが、副作用の報告として存在していますので無視することができません。

低血圧はPDE5阻害薬だけの服用ならば、軽微な副作用で治まります。
注意したいのは、禁忌の硝酸薬を併用した場合です。
失神やショック症状を来たす可能性があります。

持続勃起症(プリアピズム)は性的興奮を伴わない持続性の勃起症状のことで、陰茎海綿体内の充血に起因します。

服用したED治療薬で勃起が促された場合、なんらかの原因でなかなか消退しない状態に陥るケースがあります。
これは流入する血液が増加する場合と、流出する血液が停滞する二つが原因として考えられますが、性的興奮が収まってしばらく経っても勃起が収まらない場合は、すみやかに病院にいきましょう。

NAIONは突然の無痛性の視野欠損となる原因不明の視神経症です。

2005年から報告があり、眼底所見(がんていしょけん)では視神経乳頭浮腫(ししんけいにゅうとうふしゅ)の所見が認められているのみで、今のところ有効な治療法や予防法が確立されていない状況です。
突発性難聴もまだPDE5阻害薬との関係が疑われている段階ですが、副作用としての報告があります。

避けなければならない薬としては、血管拡張が昂じて危険な状態となるため硝酸薬あるいは一酸化窒素供与薬、肝臓代謝のためCYP3A4阻害薬、α遮断薬等の降圧薬、併用不可は抗不整脈薬アミオダロン塩酸塩、抗真菌薬、抗HIV薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、他のED治療薬。避けなければならない疾患や症状は不整脈・狭心症、低血圧症・高血圧症、陰茎の構造上の欠陥を有する方、最近心臓手術を受けた方、鎌状赤血球貧血・多発性骨髄腫・白血病など血液細胞に問題のある方、網膜色素変性症、肝・腎機能障害、透析患者、出血性疾患・消化性潰瘍 などがあげられます。

また疾患とは関係ありませんが、基本的に高齢者は服用不可となっていますのでご注意ください。

PDE5阻害薬はED治療に欠かせない

心的ストレスや生活習慣病で満足のいく性行為ができなくて悩む男性が増えています。
日本臨床内科医会の統計によりますと、ED患者数は推計で1,130万人となっており、40歳以上男性の3人に1人という割合です。ですが実際はこれ以上あるだろうと見られています。

最近の新聞や雑誌ではED向けのサプリメント広告を多く目にするようになり、ED疾患は身近な存在に感じられるようになりました。

こうした中、PDEという酵素に着目したED治療薬が、米・ファイザーを皮切りに1990年代以降から出始めました。
ED治療薬とは、他人に話しにくいEDの改善に非常に有効な医薬品という認識が徐々に広がり、製薬会社の開発意欲から数多くの薬が製造販売され、現在では選択の幅も広がりを見せています。

陰茎海綿体や肺、心臓などに偏在するPDE5という酵素を阻害するもので、元来は狭心症薬としての開発展開でしたが、臨床過程でED治療薬として見出されました。

歴史を辿れば瓢箪から駒が出たという話ですが、今やED治療においてPDE5阻害薬は欠かせないものになっています。

参考文献

日本内科学会
日経メディカル
オトコジシン.com
MEDLEY

ED治療薬

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